HDACs作用于細胞凋亡的機制研究

　　作用于細胞凋亡相關蛋白，影響細胞凋亡過程

　　HDACs作為催化組蛋白去乙酰化作用的關鍵酶類，以其參與腫瘤細胞生長增殖與表達調控等諸多過程，在腫瘤發生發展的表觀遺傳學研究中日益引起學術界的關注與重視。現今研究多集中在已有的具備HDACs抑制活性的抗腫瘤藥物的化學修飾與結構改造，以增強其藥效及減輕毒副作用等，而從HDACs結構特點與生物學功能本身出發設計作用于特定靶點與特定通路的抗腫瘤藥物尚在少數。

　　Escaffit等[25]發現，在Jurkat細胞（人T細胞淋巴瘤細胞）中，Ⅰ類HDACs中的HDAC3作為多種促凋亡基因的核抑制子，其易以一種細胞和物種非依賴性的方式發生蛋白水解分裂，此分裂依賴于半胱天冬酶（caspase）且導致HDAC3的C-末端部分的缺失。HDAC3的此種分裂激活了一種靶向于HDAC3的抗凋亡基因-Fas編碼基因的組蛋白乙酰化與轉錄活性，進而通過死亡受體途徑而誘導Jurkat細胞凋亡。另Zhu等[26]發現，HDAC2在大部分克隆腫瘤組織與APC抑癌基因不足的小鼠的正常黏膜及腺瘤中高水平表達，由于在APC缺失的HT-29腫瘤克隆細胞中，小分子RNA（siRNA）對高表達的HDAC2的干擾作用可足夠誘導凋亡，表明此同工酶（HDAC2）在抑制HT-29腫瘤克隆細胞的凋亡中發揮特殊作用。

　　聯合血管生成因子，影響腫瘤組織血管移行與形成

　　Ha等[27]發現血管內皮生長因子（VEGF）在內皮細胞中通過一種VEFG受體2-磷脂酶Cγ-蛋白激酶C（PKC）-蛋白激酶D（PKD）依賴的途徑刺激Ⅱ類HDACs中的HDAC5的磷酸化與核內輸出，在PKD依賴的磷酸化中一HDAC5特異性缺失的突變體抑制VEGF介導的NR4A1（一種血管生成中的寡核受體）的表達、內皮細胞的移行與體外血管的形成。運用siRNA技術沉默HDAC5，發現成纖維細胞生長因子2（FGF2）與包括Slit2在內的血管生長導向因子的表達受到明顯抑制，說明HDAC5亦可通過抑制對血管內皮細胞的毛細管式“芽生”起重要作用的血管生成基因（如FGF2與Slit2）發揮抗血管形成作用[28]。

　　在眾多內源性促血管生成物質中，VEGF與腫瘤血管生成關系十分密切。朱芳等[29]研究發現：VEGF低表達的細胞株不出現血管生成擬態現象，VEGF高表達的細胞株不一定出現血管生成擬態現象，而有血管生成擬態現象的細胞株VEGF表達高，說明VEGF與血管生成擬態形成有一定關系，只有VEGF表達高的細胞才有形成血管生成擬態的潛能。HDACs通過與VEGF相互作用而影響組織血管移行與形成。

　　Wang等[30]亦發現Ⅱ類HDACs中的HDAC7通過PKC/PKD依賴的途徑完成由VEGF介導的磷酸化及核內輸出，此種由VEGF介導HDAC7的分子反應的信號通路對于VEGF誘導的內皮細胞的分化與移行是必需的，其通過抑制依賴或不依賴肌細胞促進因子2（MEF2）基因的表達而調控內皮細胞的功能[31];除此之外，Ⅱ類中的HDAC4、HDAC5亦可由VEGF介導完成磷酸化，其核內輸出過程可不完全依賴于VEGF完成，提示其可能作用于不同的靶點而在VEGF誘導的血管生成過程中發揮作用[28]。

　　此外，Hait等[32]發現HDACs是S1P（鞘氨醇膦酸酯）在細胞內的直接靶標，其最初是一種存在于細胞核中具有生物活性的脂質信使，由2型鞘氨醇激酶（sphK2）產生。SphK2選擇性聚集在編碼細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21或轉錄調節因子c-fos的基因啟動子上。S1P通過特異性結合HDAC1和HDAC2，抑制其活性，進而保護組氨酸末端賴氨酸不被去乙酰化，從而提高組蛋白H3乙酰化的程度，促進轉錄。

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